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成骨细胞骨形成机制研究 |
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作者：admin 2006-11-26 22:12:41 |
成熟期进入矿化阶段，骨钙素基因也不能表达，说明在没有矿物质沉积时不能
表达矿化阶段的基因［5］。
体外培养的成骨细胞在骨矿化期骨钙素高度增加，此后，骨钙素逐渐降低，与
此同时，可观察到胶原酶增加，成骨细胞开始凋亡，并出现代偿性细胞增殖和胶原
合成［8］。
3 成骨细胞性骨形成的调控机制
成骨细胞在产生、发展的各个阶段均需借助于精细的调控，以最终完成正常的
骨形成。已知很多全身激素和骨组织局部调节因子都对成骨细胞发挥作用并影响成
骨细胞发展的各个阶段，调节成骨细胞功能。已知的全身激素如甲状旁腺激素(PT
H)、甲状旁腺激素相关肽(PTHrp)、1，25-二羟维生素D3［1，25(OH)2D3］、降钙
素(CT)、糖皮质激素、生长激素、甲状腺激素、性激素等对骨形成均有影响。而近
年来，骨组织局部调节因子对骨形成所起的作用尤受重视。
3.1 胰岛素样生长因子(IGFs)
IGFs是骨细胞中含量最丰富的生长因子，对成骨细胞功能起重要的调节作用，
目前已知的IGF主要为IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ由骨细胞生成并储存于骨
中，在骨吸收时从骨中释放出来；成骨细胞在骨吸收时也能分泌增加量的IGFs，以
自分泌方式发挥作用，刺激成骨细胞增殖和分化；另外由破骨细胞产生的IGFs以旁
分泌方式作用于成骨细胞。因为IGF对骨形成有很强的促进作用，因此IGFs在骨吸
收时大量增加介导了骨吸收和骨形成之间的偶联作用，使骨吸收后骨形成增加［9
］，有利于骨重建的正常进行。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ对成骨细胞的作用基本相似，但I
GF-Ⅱ作用较IGF-Ⅰ弱。IGF-Ⅰ、Ⅱ在成骨细胞培养中均可刺激成骨细胞的增殖和
Ⅰ型胶原的生成，且与剂量有相关性，同时IGFs还可刺激碱性磷酸酶活性以及骨钙
素的产生［10］。离体实验显示IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ促进鼠成骨细胞原癌基因c-fos的
表达，后者可能在诱导成骨细胞增殖中起重要作用。不仅如此，IGFs还能介导全身
激素如糖皮质激素、PTH、1，25(OH)2D3、雌激素及机械压力对成骨细胞增殖和分
化的作用。另外IGFs与其他生长因子产生协同作用，共同刺激成骨细胞增殖和分化
。骨组织中IGF受其自身合成，IGF受体数目及其亲和力、IGFBPs等调节［9，11］
。TGFβ也能调节IGF-Ⅰ表达，TGFβ增加人成骨细胞IGF-Ⅰ表达，而抑制鼠成骨细
胞的IGF-Ⅰ表达。
IGFs为小蛋白，在血循环中半衰期很短，IGFs在体内与胰岛素样生长因子结合
蛋白(IGFBPs)结合后半衰期延长很多。骨组织中共存在6种结构相关的IGFBPs，IG
FBPs可调节IGF作用。骨中IGFBP1-6除IGFBP-1外，其余均由成骨细胞产生，IGFBP
-3、IGFBP-5可促进IGF对成骨细胞的刺激作用。而其他IGFBPs尤其是IGFBP-4阻止
IGFs结合到胰岛素样生长因子受体(IGFR)上，抑制IGF活性。很多因素可调节IGFB
Ps产生，从而影响骨形成。骨细胞中，IGFs能调节IGFBps水平，使IGFBP-4减少而
IGFBP-5增加。TGFβ减少IGFBP-4mRNA表达，同时显著增加IGFBP-4蛋白分解。在S
aOS-2细胞系中，PTH增强IGFBP-4的结合活性及抑制IGFBP-4蛋白酶活性，从而对成
骨细胞产生抑制作用，而雌二醇可以消除PTH的这些作用。此外，皮质激素能抑制
IGFBP-5表达而1，25(OH)2D3刺激IGFBP-4表达从而二者均抑制成骨细胞增殖［9，
12］。
3.2 转化生长因子(TGFβ)
TGFβ超家族包括TGFβs，骨形态蛋白2-7(BMPs2-7)，肌动蛋白(actin)，抑制
素(inhibitin)。TGFβ合成初期是一种无活性的大分子复合物。骨基质中有大量的
无活性TGFβ，当pH降低或纤溶酶及组织蛋白酶激活时，可使无活性的TGFβ活化。
骨组织中骨吸收区pH值较低，可使TGFβ活化，因为TGFβ对成骨细胞骨形成产生重
要影响，因此TGFβ可以调节骨吸收区新骨的形成。TGFβ对骨形成作用很复杂。在
体外培养中TGFβ可以抑制或刺激成骨细胞增殖。这些矛盾的结果部分由于各个实
验中所使用的TGFβ浓度，细胞密度，细胞来源不同［13］。TGFβ刺激非转化的成
骨细胞DNA合成及细胞增殖，同时，TGFβ诱导c-fos原癌基因表达，而用c-fos反义
mRNA能阻断TGFβ的致有丝分裂作用，证明c-fos表达在TGFβ诱导的成骨细胞增殖
中有重要意义。目前，对TGFβ对成骨细胞分化功能的影响存在不同的结论，有报
道，在原代成骨细胞培养中，TGFβ抑制AKP和骨钙素的合成。但另有学者报道，T
GFβ可以明显促进细胞外基质的合成，刺激胶原、骨连接素(osteonectin)和骨桥
蛋白合成，增加骨基质沉积率［14］。另外，TGFβ1减少胶原酶转录并加速胶原酶上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页 |
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